毒理学技术及发展方向介绍

www.xbxmw.com　　2007-7-12 20:14:27　　来源：西部畜牧网　　 阅读：次

   
    1.2 转基因动物在毒理学中的应用
   
    转基因动物是在其基因组中含有外来遗传物质的动物，它被广泛应用于科学研究的各个方面。由于转基因动物集整体、细胞和分子水平于一体，更能体现生命整体研究的效果，因此成为毒理学研究的热点之一。
   
    1.2.1 一般毒性研究模型
   
    C-fos-LacZ转基因小鼠用于神经毒性的研究。金属硫蛋白(MT)基因的转基因和基因删除小鼠用于金属和某些非金属的研究。如用MT转基因小鼠对镉等的抗性增加，而MT的基因删除小鼠对镉、银、汞、顺铂和四氯化碳的毒性敏感性增强。
   
    1.2.2 致突变检测模型
   
    转基因动物为解决遗传毒性研究中长期存在的一些问题提供了可能性。如体外试验和体内整体动物的定性、定量外推，整体动物基因突变需消耗大量动物和时间，如确定靶器官以及对诱发的遗传改变做精细分析等。自Gosen等1989年建立了第一个转基因突变检测模型以来，已有十多种模型。
   
    1.2.3 致癌检测模型及其在致癌物质作用机制研究中的应用
   
    转基因动物为快速检测致癌物、促癌物和研究化学致癌的机制提供了新的重要途径。目前已建立的检测模型或研究模型有：①过量表达癌基因的转基因动物模型 如TG，AC小鼠，HK-fos转基因小鼠，ras-H2转基因小鼠，携带激活的H-ras原癌基因小鼠等。这些转基因动物对化学致癌剂的敏感性提高了许多倍。如带有激活Pim-l肿瘤基因的转基因动物，对乙基硝基脲的致癌作用，较相应的非转基因动物，其敏感性提高了25倍；②基因删除动物致癌检测模型 用同源重组的方法，将一段DNA整合到抗肿瘤基因，使该抗肿瘤基因不能表达具有正常功能的蛋白质，用这种方法培养的动物称基因删除动物。在这方面研究得最多的是肿瘤抑制基因P53。基因删除动物P53(+/-)和正常动物P53(+/+)一样，发育和生长均无异常，但用致癌剂(如二硝基二甲胺)处理后， P53(+/-)基因删除动物的平均寿命为29周，而P53(+/+)的平均寿命为42周，其肿瘤的发生与分布也有很大的差异。其他如芳香烃受体 (AHR)小鼠、过氧化物酶体增殖剂诱导的受体α(PPARα)小鼠等；③转基因动物用于生殖毒性研究 ZP3(编码)透明带硫酸糖蛋白基因删除小鼠、雌激素受体基因或孕酮受体基因删除小鼠、DNA甲基转移酶基因删除小鼠等。
   
    1.2.4 用于特定组织毒性研究的转基因动物
   
    典型的例子是用含乳糖操纵子的噬菌体培育一种转基因动物，具有乳糖操纵子的噬菌体在感染某些细菌后，菌落为蓝色。如果含有乳糖操纵子的噬菌体在体内由于受化学物的处理而受到损害， 不能抄录正常的半乳糖苷水解酶，这种噬菌体在体外装配后，其感染细菌的菌落为无色。因此根据蓝色和无色菌落的多少，来判断某些化学物基因毒性的强弱。此外，用质粒作为载体也获成功，从而提高了检测的敏感性，更重要的是，化学物处理后的动物，基因载体可以从不同组织细胞分离出来，因此这种动物能显示化学物的组织细胞特异毒理学作用。

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